本站讯（生命科学学院供稿）翻译后修饰（Post-Translational Modification, PTM）能够影响蛋白质的结构、功能、细胞定位和稳定性，对于生命活动至关重要。其中，Asn脱酰氨基化和Asp异构化能够在蛋白质中自发进行，最终形成独特的β-链接氨基酸，即异天冬氨酸（L-isoaspartate，isoAsp）。如图1所示。Asn/Asp自发形成的isoAsp是一种具有普遍性的蛋白质PTM，与许多疾病相关，但由于形成过程时间长（半期以月和年计算）、位点多，isoAsp相关生物学研究十分困难。同时，作为一种β-氨基酸，isoAsp在生物医药领域有重要应用价值。

图1.蛋白质中Asn脱酰氨基化和Asp脱水异构化示意图，以及PIMT对L-isoAsp的修复原理。

近期，轩维民课题组受PIMT对isoAsp修复过程的启发，设计侧链羧基酯化的Asp衍生物，作为非天然氨基酸（noncanonical amino acid, ncAA），利用密码子扩展技术（Genetic Code Expansion,GCE）将其引入蛋白质；侧链酯基将加速C端氨基酸α-N的分子内亲核取代反应，促进中间体Suc形成；之后Suc可自发水解，生成isoAsp。

图2.位点选择性引入isoAsp的原理示意图。

实验中，作者通过基因编码BnD在蛋白质（如钙调蛋白、超氧化物歧化酶1等）特定位点构建isoAsp修饰，验证了Asn异构对蛋白质结构的损伤；分析表明，本方法可将Asn异构化速率提升1000倍，是构建isoAsp的有效方法。此外，isoAsp赋予的独特拓扑结构和蛋白酶耐受性，在生物药物研发中具有重要的应用前景。

图3. 通过编码BnD，显著加速蛋白中特定位点isoAsp的形成。

该工作近日发表于Angewandte Chemie International Edition，文章的第一作者为吴启凡博士（现就职于燕山大学）和博士生杨晓晨，轩维民教授为该工作的通讯作者。南开大学苏循成教授、大连理工大学秦洪强教授在实验过程中对本项目做出了重要贡献。该工作得到了叶升教授及团队的大力支持。该研究得到了国家重点研发计划以及国家自然科学基金的经费资助。

（编辑 刘延俊 郭新婷）