本站讯（作者 武璇）宫颈癌是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤，也是全球范围内高发病率和高死亡率的重要因素之一，尽管HPV疫苗能保护尚未感染病毒的人群，但对已感染者不起作用，因此寻找宫颈癌的潜在靶点并开发靶向该靶点的特异性抑制剂对宫颈癌治疗至关重要。宫颈癌细胞的增殖和迁移与细胞内Zn2+的动态平衡密切相关，宫颈癌细胞中锌离子转运蛋白hZnT1的表达显著上调，还会使肿瘤细胞对多种抗癌药物产生耐药性，这种上调与宫颈癌细胞的恶性生物学行为密切相关。因此，深入探究hZnT1的结构与功能，并在此基础上开发靶向该转运蛋白的抑制剂，有望成为一种特异的宫颈癌治疗策略，为改善宫颈癌患者的预后开辟新途径。

2025年6月5日，天津大学医学部生命科学学院叶升/王亚鑫/徐冰红团队在Protein & Cell上发表题为：Bardoxolone methyl blocks the exlux of Zn2+ by targeting hZnT1 to inhiat the proliferation and metastasis of cervical cancer的文章。

研究团队首先使用冷冻电镜技术成功解析了hZnT1-apo的整体分辨率为3.0 Å的单颗粒冷冻电镜结构。基于该结构，通过计算机辅助的虚拟药物筛选，发现来源于天然产物齐墩果酸的三萜类化合物甲基巴多索隆（Bardoxolone methyl，CDDO-ME）能够有效抑制由hZnT1介导的Zn2+转运过程。细胞和动物实验结果表明，CDDO-ME能够特异性靶向hZnT1，抑制宫颈癌细胞的增殖和迁移，且细胞毒性低，生物安全性好。

为了深入阐明CDDO-ME抑制hZnT1的分子机制，研究团队进一步解析了分辨率为3.78 Å的hZnT1-CDDO-ME复合物结构，并结合分子动力学模拟发现，CDDO-ME能够精确结合在hZnT1跨膜区域的Zn2+结合位点上方并且TM2在摆动过程中与CDDO-ME形成空间位阻，有效阻止Zn2+外排。这一发现不仅揭示了CDDO-ME的作用机制，还为后续药物的设计改造提供了重要的结构基础。

天津大学医学部生命科学学院王亚鑫副教授、硕士研究生梁琴琴为本文的共同第一作者，天津大学医学部生命科学学院叶升教授、徐冰红副研究员为本文的共同通讯作者。该工作得到科技部重点研发计划，国家自然科学基金项目支持。

原文链接：DOI: 10.1093/procel/pwaf044

（编辑 梁绍楠 田利群）