雄激素受体（AR，androgen receptor）是前列腺癌的重要治疗靶点。靶向AR的拮抗剂药物（AR拮抗剂）常被用于前列腺癌的治疗，如比卡鲁胺、恩杂鲁胺等。AR在前列腺癌患者个体中具有差异性：研究表明一些AR突变体能够产生耐药性，使相应的AR拮抗剂治疗失效，甚至促进前列腺癌的发展。因此，快速鉴定AR突变体的耐药性对前列腺癌患者的精准医疗至关重要。

针对大部分临床AR突变体的耐药性仍未知，临床仍然缺乏对个体AR突变进行快速高效的耐药性鉴定方法，天津大学元英进院士团队设计构建了一种快速鉴定临床AR突变对前列腺癌治疗药物耐药性的酵母报告系统，旨在为前列腺癌患者的精准医疗提供精确快速的有益参考。团队利用此酵母报告系统成功鉴定出前列腺癌个体患者所携带的比卡鲁胺等耐药性突变。该研究工作以“Simulating androgen receptor selection in designer yeast”为题在线发表于Synthetic and Systems Biotechnology。天津大学化工学院博士研究生张皓然、天津大学化工学院博士研究生张璐、浙江肿瘤医院泌尿外科医生徐一鹏为文章共同第一作者，元英进院士为文章通讯作者。

此酵母报告系统的设计原理基于酵母双杂交技术：耐药性AR突变体被相应的AR拮抗剂激活后，入核招募核受体共激活因子1（SRC-1），诱导报告基因表达，刺激酵母菌株的生长。该酵母报告系统具有高敏感性优点：酵母菌株长势与AR拮抗剂存在剂量依赖性关联，可用于评估AR突变体对于AR拮抗剂的耐药程度。

酵母报告系统的设计构建原理

基于此酵母报告系统，研究团队开发了一套个体耐药性AR突变体的鉴定流程：前列腺癌患者携带的AR突变体经DNA提取、测序后，转化进酿酒酵母报告系统中；在AR拮抗剂筛选压力下，耐药性结果以酵母菌株生长差异的形式进行可视化输出，具有简单性、可读性、鲁棒性等优点。

个体AR突变耐药性的鉴定流程

AR突变体的可视化耐药性鉴定

(AR拮抗剂：ENZ/恩杂鲁胺；BIC/比卡鲁胺；CPA/醋酸环丙孕酮)

此外，为提升效率，研究团队开发了“一锅法”筛选策略，高通量地从AR突变文库中鉴定出耐药性AR突变体，有效节约了时间成本。该方法模拟了AR突变体的天然筛选过程，可被拓展应用于新型AR拮抗剂的研究与开发。

“一锅法”筛选方法示意图

该酵母报告系统相比于哺乳动物报告系统具有操作简便、检测成本低的优势。由于没有人源基因的干扰，每一个独立的核受体共激活因子都能够在一个“干净”的酵母细胞环境中被单独研究。该系统可为前列腺癌患者的精准医疗提供精确快速的有益参考。

（编辑 焦德芳 袁文超）