北京时间7月28日23时，天津大学医学部生命科学学院、合成生物技术全国重点实验室的王汉杰、刘夺团队与西北农林科技大学动物医学院的杜涛峰团队合作，于《Nature Microbiology》发表论文“Ingestible optoelectronic capsules enable bidirectional communication with engineered microbes for controllable therapeutic interventions”，报道了一种“可吞服光电子胶囊-工程菌双向交流系统”（“菌-机接口”），为“人-菌对话”、机体健康监测与维护提供了一种新技术方法。
肠道微生物：人体“深海”中的“隐藏世界”
尽管人们对于肠道的日常工作习以为常，认为肠道是一个“安分守己”的消化器官；可是，对于科学家们来说，肠道内部是一个“喧嚣的世界”。在人体肠道中，生存着数以亿计的微生物（细菌、真菌、病毒等），单单从物种水平来看，研究者们就已经分离出了数千种微生物。这些微生物，有的是往来匆匆的“过客”，有的则是永久定居的“居民”。这些微生物不仅存在复杂的内部竞争、合作和共生关系，而且与宿主之间存在频繁的营养物质“交易”，与宿主的免疫系统之间有着你追我赶的“战争”，甚至还会分泌影响宿主健康、行为和情绪的“私货”，深刻而广泛地影响着人们的生命健康。因此，对肠道微生物组成和功能的研究有着重大意义。
然而，受限于肠道复杂的物理化学环境，对肠道菌群的研究困难重重。这是由于，成年人的肠道长达5-7米，前有“酸化粉碎机”——胃把守肠道的入口，而后方蜿蜒曲折，又有褶皱、隐窝等复杂的物理结构，而且环境复杂特殊，包含各种消化液、食物成分、宿主分泌物等等。肠道中的微生物如同藏入“深海”的“鱼群”，对它们的检测和调控难度极大。
传统的肠道微生物检测方式是分析粪便菌群，该方法相当于在浅滩上拾取贝壳，虽然可以一定程度上获取“深海”中的信息，但丢失了菌群在体内的空间分布、定植时间、活性等一系列信息。与此类似，传统的调控肠道微生物的方法，例如口服益生菌和益生元、口服药物调节菌群的组成和基因表达等，同样在空间分布、时间等层面存在“失真”现象。因此，我们迫切地需要一种手段，可以更直接地走进肠道“深海”，在肠道内原位与微生物展开“交流与互动”。
图1 可吞服电子胶囊犹如探寻肠道“深海”的“潜水艇”
可吞服电子胶囊：走进深海的“潜水艇”
为了走进看不见摸不着的“深海”，研究者们设计了可吞服的电子胶囊设备，它们可以无痛、无创、无接触式地“潜入”肠道“深海”，对肠道或其中的微生物进行探索。
2000年，胶囊内镜拍摄的首张人体消化道图像刊登于《Nature》杂志，开创了胶囊内镜的临床应用。此后的20多年来，研究者不断探索与创新胶囊内镜的临床应用，其性能不断提升。随着微电子技术的不断发展，电子胶囊的电池续航时间越来越长、抗干扰无线数据传输性能越来越强，并且可以像“多功能潜水艇”一样，搭载越来越多样化的功能模块。在此基础上，研究者们开始思考，如何通过电子胶囊“潜水艇”作为工具，实现与肠道微生物的“交流与互动”。为此，研究者们相继开发出了“捕捞艇模式”、“观测艇模式”和“指挥艇模式”，以适应不同应用场景和不同目的。
（1）原位采样的电子胶囊——分析肠道原位菌群的“捕捞艇模式”。随着肠道菌群研究的不断深入，研究者们逐渐意识到，消化道菌群存在显著的区域多样性，也就是说，不同种群的微生物在肠道中偏好不同的“栖息地”。因此，有研究者设计了用于菌群采样的电子胶囊。这类电子胶囊携带着人为控制的“机械臂”，或pH敏感（用于感知胶囊运动到了哪种肠段）的填充材料，可以在特定肠道部位“捕捞”菌群，在保证采集到的菌群成分和活性稳定的情况下，将其“鲜活地运输”给人类进行分析检测[1]。该方法采集到的微生物保留了微生物在体内时的状态，并且可以加强采集时间和位置的精准度。
图2 基于pH响应的不同肠段采样胶囊（“捕捞艇模式”）[1]
（2）携带工程菌的电子胶囊——稳定发挥作用的“观测艇模式”。微生物往往可以感知肠道环境，做出适应性的变化。借助这一特点，有研究者将微生物进行基因工程改造，将其改造为感知肠道疾病的工程菌。“观测艇模式”的电子胶囊将感知疾病标志物的工程菌“观测员”封装到胶囊内部，让胶囊携带着工程菌通过肠道，在该过程中，工程菌原位“观测”肠道疾病信号，并将信号实时地通过电子胶囊无线传输给外部的人类[2][3]。由于微生物封装在了胶囊内，可以稳定地发挥作用并近距离地传输信号给电子胶囊。该策略可以精准地报告胃肠道中的出血或炎症。
图3 封装传感型工程菌的电子胶囊（“观测艇模式”）[3]
（3）与微生物双向交流的电子胶囊——监测和控制工程菌的“指挥艇模式”。随着合成生物技术的发展，基因工程改造的微生物已经不仅可以作为感知肠道环境、诊断疾病的“哨兵”，也可以作为改造肠道环境、干预疾病的“工兵”。与上一种模式不同，为了让微生物“哨兵”和“工兵”充分发挥功能，需要让这些微生物口服后充分且足量地分散在肠道内。此时，为了保持对微生物“哨兵”与“工兵”不同分工功能的密切掌控，需要电子胶囊作为“指挥艇”，在肠道内与微生物进行原位、即时的双向交流与互动[4]。
图4 口服工程微生物与电子胶囊的双向交流（“指挥艇模式”）[4]
2025年7月28日，发表在《Nature Microbiology》上的研究，初步建立了上述“指挥艇模式”的概念模型，构建了一种“光电子胶囊-微生物双向交流语言”，实现了对肠道微生物原位监测与即时控制。
跨物种交流：人类通过什么“语言”与微生物对话？
电子胶囊作为“指挥艇”进入肠道内部，深入接触工程微生物，接收它们的信息，并对它们发送指令，从而实现人类与微生物间稳定、有效的双向交流。想要完成这一迷人的目标，选择合适的“语言”是前提。
尽管微生物种群之间存在天然的交流机制，例如通过分泌的化学分子作为“语言”相互交流，但由于肠道内部化学环境的复杂性，改造天然的微生物“语言系统”，极易导致交流受到肠道中固有化学分子的“噪声”干扰。为此，研究人员大胆地假设，人体肠道中不存在的光信号，可以作为人类与特定的工程微生物种群之间特异性交流的“加密语言”；而电子胶囊可以在其中充当“同声传译”的角色，完成细菌的光学语言和人类语言之间的转化。然而，这需要解决两个基本问题：（1）如何接收微生物“说得出”的光学语言，并将其转换为人类能理解的可读信号？（2）如何发送微生物“听得懂”的光学语言，并将其精准地发送到体内？
细菌发光：让电子胶囊可以“读懂”的细菌语言
萤火虫总是能在夜晚自主地发出光亮，这是由于其体内的荧光素酶可以氧化荧光素，同时输出光能。微生物比如发光弧菌体内同样存在合成荧光素酶和荧光素的基因，能够自主发出微弱的光。研究人员将这些基因克隆给一种益生菌大肠杆菌Nissle 1917，让这种益生菌可以在需要交流的时候发光。炎症状态的肠道细胞会产生异常高浓度的一氧化氮，并在肠道中很快转化为硝酸根，因此硝酸根可以作为一种肠炎标志物。研究人员用可以“感受”硝酸根的启动子（一种激活基因表达的元件）控制荧光素酶基因，使细菌感知环境中的硝酸根浓度，并通过发光的强弱作为“语言”，将细菌对环境的“感受”传达给电子胶囊。
为了“读懂”微生物发出的光，电子胶囊携带了光电传感器，可以将微生物的光学语言“翻译”成电流大小。由于微生物发光非常微弱，而肠道中又充斥着吸光的肠内容物，这都可能对细菌“发光语言”能否正确传达信息造成影响，因此，研究人员又为电子胶囊设计了信号放大模块。电子胶囊将最终的信号通过蓝牙无线传输，实时发送到手机APP上。
为了测试细菌荧光素酶“发光语言”是否能准确地传达给胶囊，研究人员进行了从体外模拟到猪体内的一系列缜密的求证。实验结果表明，读取的光电流数值与细菌的发光强度之间存在稳定的正相关性。在体外模拟实验中，将工程微生物分散在模拟肠道的胆酸盐、消化酶、食物残渣的环境中，它们发出的光信号仍然可以正确地反映环境中的硝酸根浓度，并将信息传递给胶囊。研究人员还将这一过程置入猪的肠道中进行了测试，相比于正常情况下的猪肠道，额外添加硝酸根的猪肠道环境中的微生物发光明显更强，并可以在复杂的真是肠道环境中将光信号正确传递给胶囊。
图5 电子胶囊通过“读懂”细菌发光语言而感知疾病信号[4]
细菌感光：让细菌可以“听懂”胶囊的光学指令
前文中，研究人员通过设计微生物的“光学语言”，实现了“细菌到胶囊到人类”方向的信息传递，让人类能“读懂”了细菌对疾病的感知状态。为了进一步建立“人类到胶囊到细菌”的信号传递，让人类发出的指令能正确地作用于细菌，从而完成人类与微生物之间的双向“对话”，研究人员进一步设计了微生物能“听懂”的光学指令。
自然界中的蓝细菌等微生物可以依靠各种各样的光感受蛋白感知环境光的变化，调控自身的生命活动。研究人员为微生物构建了一套基于绿光感受蛋白的基因调控方案，使微生物可以灵敏地接受人为施加的绿色光的“指令”，表达特定的基因。研究人员证明了光电子胶囊可通过LED发光，可控地激活微生物，使微生物表达分泌蛋白质。微生物被激活表达基因的强度，与光照指令的持续时间具有正相关性，微生物在7厘米的光照半径范围内均可感受光学指令。研究人员将光学指令用于控制微生物表达分泌抗TNF纳米抗体（一种具有抗炎功能的蛋白质），证明了微生物可以在体外、体内正确地接收光学指令，按照光学指令生产纳米抗体。以上过程建立了由智能手机APP控制的电子胶囊到工程菌的信息传递。
图6 电子胶囊可发出光学指令让细菌分泌治疗蛋白[4]
肠炎“语境”中，电子胶囊-微生物双向对话的效果如何？
至此，研究人员建立起了电子胶囊与微生物之间双向的“光学语言”。借助电子胶囊“传译”的光学语言，人们能够读懂微生物对肠道环境的“感受”，并且能够给肠道中的微生物下达指令，让微生物按照人类的需求工作。接下来，为了在真实的“语境”中测验这一光学“语言”，研究人员构建了猪肠炎的疾病模型。
实验证实，利用工程菌到电子胶囊的信息传递，研究人员能在更早的时间点利用手机接收到肠炎信号，比传统方法（离体粪便检测钙卫蛋白）快1~2天。利用电子胶囊到工程菌的信息传递，研究人员能及时地利用手机控制肠炎的干预过程，在全周期结束后，与对照相比能够更好地缓解炎症，降低炎症相关指标的水平。
图7 模拟日常监测与干预的猪肠炎模型检验电子胶囊-工程菌双向交流功能[4]
电子胶囊-微生物双向“对话”的未来无限可能
本研究所建立的电子胶囊与微生物之间的“语言”，是一种通用的微生物监测和调控方法。常言道“铁打的营盘流水的兵”，在本方法的实施中，只需要使用工具化的电子胶囊作为微生物“指挥艇”，而微生物的感知和功能可以按照人们的需求灵活展开设计。
正如开头所描述的那样，微生物对于人体生命健康的方方面面都有着广泛的影响。借助这些原理的存在，通过对微生物的工程化设计，我们可以原位监测微生物在肠道中的各类“感受”（比如，让微生物响应放射物、化学小分子、核酸、病原微生物），或控制微生物在肠道中的各类行为（比如，生产、移动、定植、裂解）。此外，电子胶囊作为一个数字化的“指挥平台”，还可以接入AI辅助决策、云数据储存与分析等等诸多新技术，以帮助人们更全面地收集肠道微生物信息、更智能地调控微生物功能。
近年来，伴随生物电子接口领域的发展，科学家已经开发了“脑-机接口”和外骨骼支架等接口，建立起人体神经系统、运动系统与电子设备的交互。而本研究所建立起的“语言”，构成了一种新型的“菌-机接口”，丰富了生物电子接口的类型，拓展了生物电子接口的使用边界。未来，“人-机-菌交互”技术有着无限的可能，有望以高度可控、精准、即时、动态的方式为疾病诊断与治疗提供新一代智能化策略。（编辑赵晖）
图8 电子胶囊-微生物双向“对话”的功能拓展[4]
参考文献：
[1] Profiling the human intestinal environment under physiological conditions. Nature, 2023, 617: 581-591. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05989-7
[2] An ingestible bacterial-electronic system to monitor gastrointestinal health. Science, 2018, 360: 915-918. https://doi.org/10.1126/science.aas9315
[3] Sub-1.4 cm3 capsule for detecting labile inflammatory biomarkers in situ. Nature, 2023, 620: 386-392. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06369-x
[4] Ingestible optoelectronic capsules enable bidirectional communication with engineered microbes for controllable therapeutic interventions. Nature Microbiology, https://doi.org/10.1038/s41564-025-02057-w
