本站讯 甲基苯丙胺（METH）俗称冰毒，是一种成瘾性极强的精神药物，许多国家限制或禁止METH的生产、运输、销售。痕量胺受体TAAR1在哺乳动物的大脑中广泛表达，特别是在单胺能区域，能够识别METH并激活引发胞内信号变化。研究表明，TAAR1一方面能够有效地抑制冰毒、摇头丸等等毒品的上瘾以及毒品成瘾带来的戒断反应，另一方面它也在精神分裂症以及重度抑郁症中有重要的调节作用，是重要的精神类药物靶点。因此，TAAR1对毒品的识别和激活机制研究具有重要的科学价值。

2024年10月2日，天津大学生命科学学院叶升、乔安娜团队在Journal of Medicinal Chemistry（一区TOP）上在线发表题为“Molecular Mechanisms of Methamphetamine-Induced Addiction via TAAR1 Activation”的研究论文。

团队通过冷冻电镜解析了METH-TAAR1-G_s复合物高分辨率三维结构，通过分析TAAR1的结合口袋，阐明了METH识别TAAR1的分子机制。在TAAR1的结合口袋中，D103^3.32、S107^3.36和Y294^7.43与METH形成保守的氢键网络，而F186^ECL2、W264^6.48、F267^6.51、F268^6.52与METH进行π-π堆积相互作用。同时，I104^3.33、V184^ECL2、I290^7.39和G293^7.42与METH形成疏水相互作用（图1）。

图1. TAAR1识别METH的模式

研究表明，安非他命类药物METH、安非他命（AMPH）和3，4—亚甲二氧基安非他命（MDA）等都能激活TAAR1,并且都是右旋药物结合效力强于左旋药物。为了探究这类药物的不同手性对受体的影响，团队对AMPH、METH和MDA进行了分子动力学（MD）模拟。发现右旋METH/ AMPH/MDA比左旋相对药物具有更低的能量，说明右旋药物与TAAR1相互作用更稳定，解释了它结合效力更强的机制。此外，通过结合结构和突变实验，阐明了S107^3.36在TAAR1选择安非他命类精神药物不同异构体时起到关键作用（图2）。

图2.不同手性安非他命类药物与TAAR1的结合模式比较

通过与其他胺类受体进行结构比对，团队发现了由F195^5.43, F199^5.47, Y200^5.48, F267^6.51, F268^6.52, W264^6.48和F260^6.44组成的疏水核心，该疏水核心与其他胺类受体如β2AR存在较大区别，功能实验表明该疏水核心在TAAR1的激活过程中发挥关键的作用，暗示TAAR1有别于其他胺类受体的独特激活机制（图3）。

图3. TAAR1特殊的疏水核心

综上所述，该研究解析了METH-TAAR1-G_s的复合物结构，揭示了TAAR1识别METH的分子机制，阐明了不同手性的AMPH类精神药物与TAAR1结合的可能机制，发现了TAAR1特殊的疏水核，进一步解释了TAAR1激活的独特机制。为未来基于TAAR1结构的药物发开提供了坚实的基础。

天津大学生命科学学院博士研究生林鋆、湖北大学生命科学学院博士生王洁宁、郑州大学基础医学院硕士研究生师凡为本文的共同第一作者，天津大学生命科学学院叶升教授、乔安娜教授、湖北大学生命科学学院吴姗教授、郑州大学基础医学院杨琳琳教授为本文的共同通讯作者，天津大学生命科学学院为本文的第一单位，该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金的资助。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.4c01961

（编辑 刘延俊 贺泳迪）