近日，合成生物技术全国重点实验室、天津大学合成生物与生物制造学院元英进院士团队实现大尺度（兆碱基Mb)人类DNA的精准合成组装与跨物种递送，研究成果于7月10日在《自然-方法》(Nature Methods)刊发，论文名为“从头组装兆碱基尺度人类基因组DNA并递送至小鼠早期胚胎”元英进院士为论文的通讯作者，博士后刘悦、副研究员周见庭为论文的共同第一作者。该成果是人类基因组合成和转移技术的重要进展，对合成人类基因组具有重要意义。自 21 世纪初“人类基因组计划”完成人类染色体测序以来，研究人员便开始追求“从头书写”基因组的能力。据介绍，人类基因组的从头设计与合成面临两大核心技术瓶颈：首先，人类基因组中超过50%的区域由高度复杂的重复序列构成，其精确合成与准确组装存在显著技术难题；其次，超大片段DNA的高效跨物种转移尚未突破，这成为合成基因组功能验证的关键技术障碍。这些技术瓶颈极大地限制了合成基因组学在高等生物中的应用与发展。元英进团队最新的研究成果在这两个关键方面均取得了突破性进展。该研究创新性地建立了名为SynNICE的技术体系：1）在酿酒酵母中实现兆碱基且高度重复人类基因组序列的精准从头组装；2）开发出“酵母核载体”策略，通过发展酵母细胞核体外提取技术，既有效避免了核内染色体DNA的降解，又完整地保留了染色体的高级结构特征；3）成功实现了Mb级人类基因组DNA向哺乳动物早期胚胎的高效递送。基于这一技术体系平台，研究人员在小鼠早期胚胎模型中成功捕捉到从头DNA甲基化(de novo DNA methylation)的建立的模式，证实从头建立的表观遗传修饰对调控合成基因组基因转录的关键作用。这项研究在国际上实现了Mb尺度人类基因组的从头合成组装、跨物种转移与功能重塑。元英进团队研发的SynNICE方法具有双重价值：一方面，该技术首次揭示了合成基因组在进入受体细胞后被细胞环境识别和重塑的过程，为研究表观遗传修饰的从头建立提供了全新的技术手段；另一方面，该研究为染色体异常相关疾病的治疗开辟了新思路和新技术，未来有望在此基础上发展出针对染色体疾病的创新性治疗方案，并推动其向临床应用转化，从而为广大患者带来福祉。
专家点评：汤富酬，北京大学教授，新基石研究员
人类基因组中含有约52%的重复序列，要合成重复序列含量如此高的Mb（百万碱基对）级的DNA序列并高效导入宿主细胞是合成基因组学的重大挑战。元英进院士团队利用该实验室多年来积累的丰富经验和先进的研究理念成功实现了这一重大目标。在此基础上，他们发现导入小鼠卵母细胞的人工合成的人类Y染色体大片段DNA在后续的胚胎发育过程中发生了DNA甲基化，其甲基化模式与内源基因组序列相似。这说明宿主细胞可以根据人工合成DNA的序列本身进行DNA甲基化修饰，有望重建与内源序列相同的DNA甲基化特征。这一合成生物学领域的重大突破对于人类疾病治疗带来广阔的应用前景。例如，目前基因修饰猪的器官异种移植给人类的研究已经接近临床应用水平，但是目前的猪器官移植给人类的目标是其功能维持两三年的时间，给患者等待人类供体器官移植一个窗口期，最终还是要靠人类供体器官的移植来解决患者长期生存的问题。元英进教授团队开发的SynNICE技术为基因修饰猪的基因组进行大规模改造提供创新性技术方案，有望将Mb尺度人类基因组区域替换掉对应猪的基因，可能使得猪的器官移植给人类时的异种免疫排斥强度逐渐降低到人类种内器官移植的水平，这样猪的供体器官移植给人类后其功能就有望从维持两三年增加到维持数十年，彻底解决人类器官移植供体短缺的世界性和世纪性难题。
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