2025年9月24日，天津大学医学部生命科学学院乔安娜、叶升团队联合湖北大学和北京大学合作单位在Cell Repots杂志上发表题为“β2AR as a target in methamphetamine addiction: Divergent mechanisms from TAAR1”的研究文章。该研究首次发现并证实了β2肾上腺素受体（β2AR）是冰毒（甲基苯丙胺，Methamphetamine）的一个直接作用靶点，并系统阐明了其与已知靶点TAAR1在调控冰毒成瘾过程中截然不同的作用机制，为开发针对冰毒等苯丙胺类毒品成瘾的全新疗法提供了重要的理论依据和极具潜力的治疗新靶点。
冰毒滥用是全球面临的重大公共卫生挑战，其强烈的成瘾性和复杂的机制使得现有治疗手段非常有限。传统观点揭示冰毒可通过激活痕量胺相关受体1（TAAR1）发挥作用。然而，乔安娜、叶升教授团队的研究突破性地揭示，冰毒同样可以高效激活β2AR，引发下游信号通路活动。
研究团队综合利用结构生物学、细胞信号转导、动物行为学和电生理学等多种技术手段，从分子、细胞到整体动物水平进行了系统探究。通过冷冻电镜技术，团队成功解析了冰毒与β2AR及G蛋白的复合物三维结构，在原子水平上揭示了冰毒如何像“钥匙开锁”一样结合并激活β2AR，并阐明了其与结合TAAR1时在效力和立体选择性上存在差异的结构根源。
团队研究发现在小鼠条件性位置偏爱（CPP，一种衡量药物奖赏记忆的模型）实验中，抑制β2AR能够有效阻止冰毒奖赏记忆的形成；而抑制TAAR1反而会促进这种成瘾记忆。
团队研究指出，β2AR的拮抗剂能够特异性地增强大脑伏隔核壳区中特定神经元（D2-MSN）的兴奋性输入，从而改变突触可塑性，这可能是其抑制成瘾记忆的关键。而调控TAAR1则未观察到此类效应。
图1 β2AR作为甲基苯丙胺成瘾靶点与TAAR1的不同机制
该研究不仅发现了一个全新的冰毒作用靶点，更重要的在于厘清了β2AR与TAAR1在成瘾机制中的辩证关系：抑制β2AR能够有效“拦截”成瘾，而激活TAAR1则可能起到“缓解”作用。这一发现颠覆了以往对冰毒作用机制的单一认知，为理解药物成瘾的复杂性提供了新视角。值得一提的是，β2AR是一个已被充分研究的药物靶点，已有多种靶向该受体的药物应用于临床。这意味着针对β2AR开发抗冰毒成瘾新药的研发周期和成本有望大幅降低，具有显著的临床转化潜力。
该文章的第一作者为天津大学医学部生命科学学院硕士研究生王一泽、北京大学中国药物依赖性研究所博士后张力博、湖北大学硕士研究生李洁，天津大学医学部生命科学学院博士研究生林鋆。天津大学医学部生命科学学院2022级强基班张可欣参与本项研究工作。天津大学医学部生命科学学院乔安娜教授、叶升教授、湖北大学吴珊教授和北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授为本文的共同通讯作者。天津大学医学部生命科学学院为本文的第一单位。该研究得到科技部、国家自然科学基金委员会、天津大学学科交叉中心新兴方向培育专项等的资助。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01108-8
